La nouvelle aventure d'Indiana Jones débute dans un désert du sud-ouest des États-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine Guerre Froide ; Indy et son copain Mac ( Ray Winstone) viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps.
De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l'ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth ( Jim Broadbent), qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier...